重磅丨更年期使用激素治疗会增加乳腺癌发病风险

绝经期激素疗法（menopausalhormone therapy，MHT），又称更年期激素疗法、激素替代疗法、激素补充疗法，可以改善绝经期女性卵巢功能衰退所致性激素内分泌减少引起的月经紊乱、潮热盗汗、心悸失眠、烦躁易怒等生理心理症状。自1970年以来大约有6亿妇女在绝经期使用激素替代治疗，缺啥咱就补啥。在20世纪90年代迅速增加，但在21世纪又遭遇滑铁卢，目前大约有1200万阿姨妈妈们使用。

虽然MHT治疗可以缓解围绝经期以及绝经后期的种种症状，多数女性会在围绝经期开始使用并且持续数年。这个时间同样是乳腺癌高发年龄段，欧洲和美国的指南建议尽短或限制使用。。MHT可以有效缓解症状，又可能增加乳腺癌发病，但具体影响如何，众说纷纭、莫衷一是，这就尴尬啦。

2019年8月29日，国际四大医学期刊之一、英国《柳叶刀》正刊发表英国牛津大学代表国际乳腺癌内分泌因素研究协作组起草的研究报告，将全世界已经发表和尚未发表的绝经期激素疗法与乳腺癌发病风险相关性流行病学研究证据、随机对照研究证据进行了荟萃分析。结论：除了阴道雌激素之外，各种类型的绝经期激素疗法使用者与从未使用者相比，乳腺癌发病风险都增加，并且随着治疗时间延长而持续增加，而且雌激素＋孕激素与仅用雌激素制剂相比，乳腺癌发病风险显著较高。

研究详情

该荟萃分析对1992年1月1日～2018年1月1日正式和非正式发表的研究进行定期检索，对所有符合条件的绝经期激素疗法类型和时间前瞻研究参与者信息完整个体数据进行分析。绝经期激素疗法随访时间最长达5年（平均1.4年）。根据逻辑回归模型分析，校正其他影响因素，对特定绝经期激素疗法使用者与从未使用者进行比较。

结果，前瞻随访期间，10万8647例绝经期女性发生乳腺癌，平均发病年龄65±7岁；其中5万5575例（51%）曾经用过绝经期激素疗法。对于信息完整的女性，绝经时平均年龄为50±5岁、开始绝经期激素疗法时年龄为50±6岁，绝经期激素疗法平均持续时间：当时使用者为10±6年、过去使用者为7±6年。接下来，我们细细分析。

治疗时间

目前/过去使用MHT类型/时间与乳腺癌风险的关系

绝经期激素疗法当时使用者与从未使用者相比：

1～4年乳腺癌发病风险

雌激素＋孕激素：高1.60倍

仅用雌激素制剂：高1.17倍

5～14年乳腺癌发病风险

雌激素＋孕激素：高2.08倍

仅用雌激素制剂：高1.33倍

治疗年龄

40～44、45～49、50～54、55～59岁乳腺癌发病率高于60岁之后开始绝经期激素疗法。也就是，越早开始治疗，罹患乳腺癌的风险越高。

药物剂型

使用MHT类型与使用了5-14年时乳腺癌风险的关系

5～14年乳腺癌发病风险

局部阴道使用雌激素似乎不会增加乳腺癌风险（1.09，0.97～1.23；P=0.15）

仅用孕激素制剂：高1.39倍

仅用雌激素制剂：高1.33倍

雌激素＋孕激素：高2.08倍

雌激素＋每天孕激素：高2.30倍

雌激素＋间歇孕激素：高1.93倍

使用替勃龙药物：高1.57倍

病理类型

使用5-14年MHT后不同类型乳腺癌的风险

对于相同制剂，入组当时使用者5～14年乳腺癌发病风险：

雌激素受体阳性肿瘤高于雌激素受体阴性肿瘤（1.45VS1.25）

乳腺小叶癌高于乳腺导管癌（1.58VS1.25）

局部乳腺癌、侵袭性乳腺癌差异不明显（1.31VS1.35）

体重指数

在众多影响因素中，只有体重指数（BMI）会影响女性在MHT治疗前后乳腺癌的相对风险。在未使用MHT治疗，随着BMI增加乳腺癌发病率上升明显；而在目前使用MHT治疗的女性中，似乎没有这种变化。结论：肥胖女性，使用MHT治疗所带来的乳腺癌风险的增幅相对较小；另外，肥胖女性仅用雌激素的乳腺癌发病风险极低。

未来风险

研究首先假设在未使用过MHT的体重正常女性中未来20年的乳腺癌风险为6.3%，随后估算了使用5年MHT之后15年间的乳腺癌发病率

从50岁开始，5年绝经期激素疗法可使50～69岁乳腺癌发病风险大约增加1/50（雌激素＋每天孕激素制剂）或1/70（雌激素＋间歇孕激素制剂）或1/200（仅用雌激素制剂），10年绝经期激素疗法对应乳腺癌发病风险大约增加两倍。

20年乳腺癌死亡风险

同时发表的通信文章指出：在百万妇女研究（Million Women Study）中，过去使用MHT持续时间不到5年的女性而言，20年乳腺癌死亡风险并没有显著增加（0.99, 0.91-1.06）；但过去使用MHT持续时间较长，平均使用时长达8年的女性中，未来20年的乳腺癌死亡风险的确会有所增高（1.24，1.12-1.38）。

写在最后

首先这一研究数据有助于我们更好的了解MHT治疗相关的乳腺癌风险，其次MHT治疗对围绝经期症状控制、改善生活质量也不容忽视。所以当我们广大女性朋友决定开始这一治疗的时候，就需要综合利弊，而不是一味拒绝。

参考资料

1. Monteleone P, Mascagni G, Giannini A, et al. Symptoms of menopause - global prevalence, physiology and implications. Nat Rev Endocrinol. 2018 Apr;14(4):199-215. doi: 10.1038/nrendo.2017.180.
2. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Type and timing of menopausal hormone therapy and breast cancer risk: individual participant meta-analysis of the worldwide epidemiological evidence. Lancet. Published online August 29, 2019. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31709-X.3. Beral V, Peto R, Pirie K, et al. Menopausal hormone therapy and 20-year breast cancer mortality. Lancet. Published online August 29, 2019. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32033-1.

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审核专家

科室介绍

浙江省肿瘤医院乳腺肿瘤内科正式成立于2012年，是我省唯一专注乳腺肿瘤内科治疗的亚专科，开放床位123张，共有医护人员40余人，其中博士生导师1人，主任医师4人，副主任医师4人，学科带头人王晓稼，后备学科带头人陈占红、郑亚兵。拥有博士学位7人，硕士学位6人，至今培养博硕士研究生20余名。是中国临床肿瘤学乳腺癌专家委员会常委和中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委单位、浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员和乳腺癌专业委员会侯任主任单位、浙江省免疫学会副理事长兼肿瘤免疫与生物治疗专业委员会主任委员单位、浙江省康复医学会肿瘤康复专业委员会主任委员单位，有11人在省级以上协会担任委员等职务至少一项，含国家级常委、省级主委、侯任主委和副主委。

科室擅长化疗、靶向治疗以及内分泌治疗等综合治疗手段，整体诊治水平在省内处于领先地位，并在省内外享有很高知名度，是国家卫计委乳腺癌合理用药专家组成员兼乳腺癌区域规范化培训基地，始终以国际较前沿的治疗理念服务于广大患者，近年来，每年收治乳腺癌患者近8000人次，为我省之较。

作为国内重要的临床研究分中心，科室参与国内外多中心新药临床研究50余项，覆盖所有近年来在我国上市和将上市的抗乳腺癌新药，包括帕妥珠单抗、T-DM1、CDK4/6抑制剂和吡咯替尼等，临床研究数量与质量居国内前列。开展自发临床研究10余项，侧重于解决临床实践中的难点，并以“精准医疗”为导向，多层次开展基于二代测序的乳腺癌精准诊治，包括复发监测、敏感筛查和耐药预测等，均取得了较好的成效。

坚持临床与科研并重，我科已主持国家自然科学基金和省科技重大专项等课题共40余项，在国内外发表论文200余篇，其中SCI论文30余篇。主编或参编专著10余部，其中主编3部、副主编1部。研究成果获浙江省医药卫生科技奖二、三等奖。

科室已连续10年举办国家级继续医学教育项目“乳腺癌内科治疗新进展”，建立了杭州湘湖国际乳腺癌峰会（HXIBCS）、杭州湘湖乳腺癌中青年论坛和浙江省晚期乳腺癌协作组，参与浙江省“青茹有约”乳腺癌专家沙龙。创办了浙江省乳腺癌“康俪沙龙”患者俱乐部、“QQ患教交流群”以及FM95“粉红星期六”科普频道等医患交流平台。

学科带头人王晓稼主任参与了《CSCO乳腺癌指南》、《中国晚期乳腺癌（ABC）共识》、《HER-2阳性乳腺癌共识》、《乳腺癌骨转移共识》、《乳腺癌血脂管理共识》和《乳腺癌骨保护共识》等多部国内指南与共识的制定。